Pesan Populer

Pilihan Editor - 2019

ONC201 membunuh sel kanker payudara secara in vitro dengan menargetkan mitokondria

Anonim

TRAIL, anggota keluarga ligan TNF, menyebabkan apoptosis bergantung-kaspase melalui aktivasi reseptornya, reseptor kematian 4 dan DR5.

iklan


ONC201 awalnya diidentifikasi sebagai molekul kecil yang menghambat Akt dan ERK, menghasilkan defosforilasi Foxo3a dan dengan demikian menginduksi transkripsi TRAIL.

Baru-baru ini, dua kelompok independen, Wafik El Deiry di Fox Chase dan Michael Andreeff di MD Anderson, melaporkan bahwa ONC201 menginduksi kematian sel melalui mekanisme tekanan sel, terlepas dari transkripsi TRAIL. Analisis pengungkapan ekspresi gen mengungkapkan bahwa ONC201 menginduksi stres endoplasmic reticulum (ER) atau gen-gen yang terkait dengan respon tegangan terpadu, seperti Activating Transcription Factor 4 (ATF4) dan C / EBP-homologous protein (CHOP).

Para peneliti dalam kelompok Dr. Lipkowitz di Pusat Penelitian Kanker di National Cancer Institute mengamati bahwa ONC201 membunuh sel-sel kanker payudara melalui mekanisme bebas TRAIL. Pencitraan sel hidup selang waktu menunjukkan bahwa ONC201 menginduksi balon membran sel yang diikuti oleh ruptur, berbeda dari morfologi sel yang mengalami apoptosis. Mereka menemukan bahwa ONC201 menghambat pernafasan mitokondria dan menyebabkan kerusakan struktural mitokondria. Selain itu, mereka menemukan ONC201 mengurangi jumlah salinan DNA mitokondria. Yang penting, sel-sel yang bergantung pada glikolisis, seperti sel-sel kanker defisiensi fumarate hydratase dan beberapa sel kanker dengan jumlah DNA mitokondria yang berkurang resisten terhadap ONC201. ONC201 menginduksi ATF4 dan CHOP dalam sel-sel kanker payudara, dan respon stres itu sebagian tergantung pada efek mitokondria dari ONC201.

"Pekerjaan kami mengidentifikasi mekanisme baru sitotoksisitas ONC201 yang didasarkan pada gangguan fungsi mitokondria, yang menyebabkan penipisan ATP dan kematian sel pada sel kanker yang bergantung pada respirasi mitokondria. Studi kami juga menunjukkan bahwa sel kanker yang bergantung pada glikolisis akan tahan terhadap ONC201 "Dr. Stanley Lipkowitz, Kepala, Cabang Wanita Ganas, NCI.

iklan



Sumber Cerita:

Materi yang disediakan oleh Rapamycin Press . Catatan: Konten dapat diedit untuk gaya dan panjang.


Referensi Jurnal :

  1. Yoshimi Endo Greer, Natalie Porat-Shliom, Kunio Nagashima, Christina Stuelten, Dan Crooks, Vishal N. Koparde, Samuel F. Gilbert, Celia Islam, Ashley Ubaldini, Yun Ji, Luca Gattinoni, Ferri Soheilian, Xiantao Wang, Markus Hafner, Jyoti Shetty, Bao Tran, Parthav Jailwala, Maggie Cam, Martin Lang, Donna Voeller, William C. Reinhold, Vinodh Rajapakse, Yves Pommier, Roberto Weigert, W. Marston Linehan, Stanley Lipkowitz. ONC201 membunuh sel kanker payudara secara in vitro dengan menargetkan mitokondria . Oncotarget, 2018; 9 (26) DOI: 10.18632 / oncotarget.24862